La prima formulazione organica del concetto di stress nella forma che è stata alla base degli sviluppi successivi, risale a Selye che nel 1936 definì la reazione secondaria ad agenti nocivi di tipo fisico, chimico o biologico come sindrome generale di adattamento. Venne in seguito indicato come stress la reazione biologica comune a vari stimoli nocivi, quindi una risposta non specifica dell'organismo ad ogni richiesta effettuata su di esso. Da questo modello si traggono assunzioni importanti: quella che lo stress è una reazione di tipo aspecifico, cioè uguale per stimoli molto eterogenei; che gli stimoli, oltre che fisici, possono essere di natura psicosociale; che lo stress è anzitutto una reazione difensiva, adattiva e quindi utile all'organismo.
Mason ha formulato l'ipotesi che parallelamente alla reazione biologica vi sia costantemente un'attivazione di tipo amozionale. L'attivazione emozionale indotta dallo stimolo, viene organizzata funzionalmente dal sistema limbico e si manifesta non solo a livello somato-biologico, ma anche a livello comportamentale con precise finalità adattive e difensive.
L'emozione può quindi essere vista come una reazione comportamentale e biologica integrata, finalizzata all'adattamento dell'individuo alle mutate condizioni di stimolazione interna o esterna, rappresentata da stimoli psicosociali o intrapsichici.
Una ulteriore evoluzione del significato di stress si è avuta con l'osservazione che la reazione da stress tende ad essere personalizzata e specifica per ogni individuo. Si associano quindi la vulnerabilità dell'individuo e la mediazione cognitiva che permette all'individuo di valutare soggettivamente la pericolosità o meno dello stimolo, di gestire e controllare le reazioni emozionali che possono condurre allo stress cronico.
Gli stressors sia intrapsichici che psicosociali possono indurre risposte biologico-comportamentali e la reazione di stress si esprime costantemente attraverso un programma psicobiologico ed un programma psicocomportamentale, con la mediazione cognitiva.
Entrambi i programmi sono finalizzati alla neutralizzazione dello stressor, per evitare le condizioni di stress cronico, che solo è l'elemento patogenetico della malattia sia sul versante somatico che psichico.
Allo stress acuto che viene disattivato con una adeguata risposta di adattamento corrisponde una situazione di salute mentale. Lo stress cronico invece è la matrice di molti disturbi psichici che vanno dal disturbo post-traumatico da stress, a vari disturbi d'ansia, dai disturbi d'adattamento alla depressione.